ब्रिटिश राज्यातील मुंबई इलाखा हा मराठी, गुजराती व कानडी अशा तीन भाषांचा समावेश असणारा होता. सोयीसाठी इंग्रजी भाषा वापरली जात असली तरी प्रादेशिक भाषांची गळचेपी होई. प्रादेशिक विद्यापीठ सुरू करण्याची मागणी जोर धरत होती. 1942 मध्ये सरकारने बॅरिस्टर जयकर यांच्या नेतृत्वाखाली समिती नेमून पूर्वपाहणी केली. पुढे 1947 मध्ये स्वातंत्र्य मिळाल्यानंतर 1948 मध्ये विधानसभेत कायदा मंजूर करून विद्यापीठ निर्मितीची पूर्वतयारी सुरू झाली.
पहिले मुख्यमंत्री खेर यांनी बॅरिस्टर जयकर यांना कुलगुरू नेमले आणि 10 फेब्रुवारी 1949 रोजी विद्यापीठाच्या कामकाजास सुरुवात झाली. शाळा मराठी जिल्हे व दक्षिण संस्थाने आणि त्यातील 21 महाविद्यालय कायद्याने या विद्यापीठाच्या कक्षेत आली. राजा भवनाचे 750 एकराचे आवार आतील इमारतीसह विद्यापीठास देण्यात आले. लगेच मार्च 1949 मध्ये होणाऱ्या परीक्षेत मुंबई व पुणे विद्यापीठाच्या कक्षेत बसण्याची परवानगी असताना 90 टक्के विद्यार्थ्यांनी पुणे विद्यापीठाच्या परीक्षेत बसून आपला पाठिंबा व्यक्त केला.